Die Tücken der Protein­impfstoffe: Wie wirkt Novavax?

  • Einige Menschen warten aus Angst vor der mRNA-Technologie auf klassische Impfstoffe gegen das Coronavirus.
  • Diese basieren dann auf Proteinen.
  • Allerdings hat der Impfstoff von Novavax einen entscheidenden Nachteil – vor allem, wenn es um den langfristigen Schutz vor Virusvarianten geht.
Frederik Jötten
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Viele warten auf den ersten klassischen Impf­stoff gegen Sars-CoV-2: Menschen etwa, die sich vor den bislang zugelassenen mRNA-basierten Impf­stoffen fürchten. Aber auch Fachleute, wie der Präsident der Ständigen Impf­kommission (Stiko) Thomas Mertens. Im Juni sagte dieser, er sehe dem Impf­stoff von „Novavax mit großen Hoffnungen entgegen“. Die Effektivität jenes Impfstoffs ist anscheinend ähnlich hoch wie die der mRNA-Impfstoffe und höher als bei den Vektor­impfstoffen.

Gerade haben Wissenschaftler die Ergebnisse einer Phase-III-Studie aus den USA und Mexiko vorgelegt. In dem Preprint berichten sie von einer Effektivität von 90,4 Prozent gegen eine symptomatische Infektion mit Sars-CoV-2. Zum gleichen Ergebnis war vor einigen Wochen bereits eine im „New England Journal of Medicine“ erschiene Studie mit 15.000 Probanden in England gekommen. Beide Studien wurden gemacht, bevor die Delta-Variante dominierte. Gleichzeitig waren die direkten Impf­nebenwirkungen beim Novavax-Kandidaten in der Phase-III-Studie viel geringer als bei den mRNA-Impfstoffen.

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Novavax: protein­basierter Impfstoff, aber nicht klassisch

Der US-Hersteller ist im Zulassungs­prozess unter den protein­basierten Impfstoffen der am weitesten fortgeschrittene, in der europäischen Union läuft das Zulassungs­verfahren im Rolling-Review-Prozess schon seit Februar diesen Jahres. Die EU-Kommission hat sich für den Fall der Zulassung 200 Millionen Dosen gesichert. Allerdings ist der Impfstoff von Novavax bei näherem Hinsehen nicht sehr traditionell. Die Firma selbst spricht von einer „innovativen, firmeneigenen, rekombinanten Nanopartikel­technologie“.

Das Vakzin wird in Insekten­zellkulturen hergestellt – am Ende sind bis zu 14 Spike­proteine von Sars-CoV-2 über eine Basis gekoppelt, eine Abbildung des Unternehmens zeigt einen kugel­förmigen Nano­partikel. Für das Immun­system gleicht das Konstrukt einem Virus, man spricht von Virus-like-Particle. Aber es ist eben keine Erb­substanz enthalten – und das ist nicht nur ein Vorteil, sondern auch ein Problem. Denn enthaltene RNA oder DNA verstärkt die Immun­antwort. Dies ist Teil der natürlichen Infekt­abwehr, denn Erreger enthalten eben auch Erb­substanz.

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Wie entsteht ein Impfstoff?
1:52 min
Nach einem Impfstoff gegen Covid-19 wird unnachgiebig geforscht. Innerhalb von nur einem Jahr war bereits der erste Kandidat in der Zulassungsphase.

Protein­impfstoffe brauchen Wirk­verstärker

Die geringere Reakto­genität zeigt damit einen Nachteil, den Protein­impfstoffe generell haben. Sie weist auf die geringere Aktivierung der angeborenen Immun­antwort hin – und diese befördert auch die Antikörper­produktion. „Bei stark aufgereinigten Impfstoffen fällt weg, was oft zu einer Aktivierung des angeborenen Immun­systems führt – zum Beispiel die Reste von Erbsubstanz“, sagt Eberhard Hildt, Leiter der Abteilung Virologie am Paul-Ehrlich-Institut (PEI), der deutschen Zulassungs­behörde für Impfstoffe.

Wegen dieser geringeren Aktivierung werden bei klassischen Impfstoffen häufig Wirkverstärker, auch Adjuvantien genannt, zugesetzt. „Viele werden seit Jahrzehnten verwendet und haben ein gutes Nutzen-Risiko-Verhältnis“, sagt Eberhard Hildt. So etwa die Aluminium­salze, die zum Beispiel in Vakzinen gegen Keuchhusten, Tetanus und Diphtherie Millionenfach verimpft wurden und werden. Zwar behaupten Impfgegner, Aluminum­salze in Impfstoffen seien gesundheits­schädlich. Tatsächlich fanden Metastudien jedoch keinen Zusammenhang mit dauerhaften oder schwerwiegenden Nebenwirkungen oder mit Allergien.

Die zweite große Gruppe der Adjuvantien sind die Öl-in-Wasser-Gemische, jeweils mit dem Haupt­bestandteil Squalen, einem natürlich auch im Menschen vorkommenden ungesättigten Kohlen­wasserstoff. Neuere Adjuvantien enthalten oft Saponine, Extrakte aus dem Seifenbaum – diese werden auch von Novavax für den Covid-19-Impfstoff verwendet.

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Novavax setzt auf Nanopartikel

Bei Novavax sind diese allerdings in völlig neuer Form enthalten – als weitere Nano­partikel, zusätzlich zu den Protein­nanopartikeln. Das Adjuvans ist als Ansammlung kleiner Fettbläschen enthalten, bestehend aus Matrix-M-Molekülen, die zu den Saponinen gehören, und herkömmlichen Membran­bestandteilen, den Phospholipiden. „Novavax verwendet einen Wirkverstärker aus einem Seifenbaumextrakt, von dem wir nicht genau wissen, worauf seine Wirkung beruht“, sagt Christian Münz, Professor für virale Immunbiologie an der Uni Zürich. „Ich gehe aber nicht davon aus, dass er unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft.“ Saponine werden seit mehr als zehn Jahren in anderen Adjuvantien eingesetzt.

Doch all diese Wirkverstärker haben eine kuriose Gemeinsamkeit: niemand versteht so recht, wie sie wirken. „Im letzten Detail haben wir noch nicht verstanden, wie Adjuvantien funktionieren“, sagt Eberhard Hildt. Umso bemerkenswerter ist, dass darüber bei den neuartigen Impfstoffen deutlich mehr bekannt ist. „Bei den mRNA-Impfstoffen wissen wir ziemlich genau, wie der Adjuvans­effekt zustande kommt – durch Bindung der RNA an Rezeptoren innerhalb der Zelle wird das angeborene Immunsystem aktiviert“, sagt Christian Münz. Auf ähnliche Weise wirkt DNA. Sie bindet sich an andere Rezeptoren als RNA, aktiviert aber die gleichen Stoffwechselwege.

Proteinimpfstoffe erreichen zelluläre Abwehr nicht

Tatsächlich aktiviert die Erbsubstanz das Immunsystem so stark, dass es mittlerweile schon einen Impfstoff gegen Hepatitis B gibt, dem als Adjuvans DNA beigemengt wird. Das Adjuvans des protein­basierten Novavax-Impfstoffes ist allerdings anscheinend sehr effektiv, darauf deutet die hohe Wirksamkeit in den Studien hin. Es kann aber ein Problem von Protein­impfstoffen nicht lösen: Sie gelangen weder in normale Körperzellen noch vermehren sie sich dort. Dadurch fehlt die Stimulation des zweiten Arms des Immunsystems – der zellulären Abwehr.

Denn jede Zelle präsentiert auf ihrer Oberfläche Protein­fragmente für das Immunsystem – quasi als Spiegel dessen, was in ihrem Inneren vorgeht. Vermehren sich dort Viren, erkennen das spezifische zytotoxische T-Zellen. Sie töten die befallene Zelle. Eine Impfung kann die Bildung jener T-Killerzellen und entsprechender Gedächtniszellen initiieren – sofern der Impfstoff eben in Körperzellen hineinkommt.

Vektor- und mRNA-Impfstoffe schaffen das. „Mit den protein­basierten Impfstoffen stimuliert man dagegen die zytotoxischen T-Zellen kaum und stattdessen vor allem die Antikörperantwort“, sagt Christian Münz. „Das macht es leichter für das Virus, gegen diese Impfstoffe resistent zu werden, weil die Immunantwort nicht so breit aufgestellt ist.“ Das erklärt womöglich auch die Ergebnisse einer Phase-III-Studie in Südafrika. Dort lag die Effektivität des Novavax-Impfstoffs gegenüber symptomatischen Sars-CoV-2-Infektionen nur noch bei 50 Prozent – womöglich weil dort schon die Beta-Variante von Sars-Cov-2 dominierte, die den neutralisierenden Antikörpern von allen Varianten am besten entgeht.

Vieles ist noch unklar bezüglich der kommenden Protein­impfstoffe gegen Covid-19 – und das entsprechende Wissen über die mRNA-Impfstoffe ist vielfach bereits vorhanden. Es gibt also kaum einen Grund, mit der Impfung auf kommende Zulassungen zu warten.

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