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Warum Covid-19 eine „Entzündungswelle“ im Körper auslöst – und wie das Hoffnung auf neue Therapien macht

  • Eine entgleiste Immunreaktion befördert schwere Covid-19-Verläufe, wie nun ein Forschungsteam mehrerer deutscher Universitäten herausgefunden hat.
  • Um die sogenannte Seneszenz zu verhindern, wurden verschiedene Medikamente getestet – mit großem Erfolg.
  • Eine Kombination von Wirkstoffen scheint in der Lage zu sein, das Immunsystem wieder zu stabilisieren.
Alice Mecke
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Hannover. Ein Forschungsteam der Charité Universitätsmedizin Berlin, des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC), der Johannes Kepler Universität (JKU) Linz und des Kepler Universitätsklinikums (KUK) um den Onkologen Professor Clemens Schmitt berichtet, dass schwere Covid-19-Verläufe wesentlich auf eine entgleiste Immunreaktion zurückzuführen sind. Die Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht worden sind, zeigen, dass eine zelluläre Stressreaktion zu dieser Entgleisung beiträgt. Unter Fachleuten ist dann die Rede von der sogenannten Seneszenz.

In Zell- und Tiermodellen sowie an Gewebeproben von Covid-19-Patientinnen und -Patienten untersuchten Schmitt und sein Team, welche Rolle die Entgleisung für die Immunreaktion nach einer Sars-CoV-2-Infektion spielt. Die Ergebnisse eröffneten nun neue Therapieansätze, heißt es in einer Pressemitteilung zu den Forschungsergebnissen.

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Lungenschäden: Therapie bietet „großes Potenzial“

Bei Stress oder drohender Schädigung setze die zelluläre Seneszenz wie ein Gewebeschutzprogramm ein. Sie bewahre den menschlichen Körper als programmierter Zellteilungsstopp davor, dass Krebs entsteht. Außerdem sonderten seneszente Zellen entzündungsfördernde Botenstoffe ab, die für Prozesse wie die Wundheilung wichtig sind.

Diese Entzündungsvermittler können allerdings im Übermaß, oder wenn sie dauerhaft produziert werden, altersbedingte Krankheiten wie Diabetes oder Gefäßverkalkung fördern. Wenig beachtet seien bisher einzelne Hinweise, dass auch eine virale Infektion wie bei Sars-CoV-2 eine Seneszenz auslösen könne, heißt es in der Mitteilung.

Wie das Team um den Krebsmediziner Schmitt herausfand, trägt dieser Prozess maßgeblich zu der „lawinenartigen Entzündungskaskade“ bei, die Lungenschäden bei Covid-19 verursacht. Im Tiermodell konnte nun gezeigt werden, dass Wirkstoffe, die seneszente Zellen gezielt entfernen, Covid-19-Lungenschäden und das Ausmaß der Entzündung deutlich abmildern. „Diese entzündliche Überreaktion frühzeitig mit spezifischen Wirkstoffen zu unterbrechen, hat in unseren Augen großes Potenzial, eine neue Strategie zur Behandlung von Covid-19 zu werden“, so Schmitt.

Wie das zelluläre Stressprogramm arbeitet

Das zelluläre Stressprogramm löst eine lawinenartige Entzündungsreaktion aus, an deren Ende die Lungenentzündung steht, die typisch für eine Covid-19-Erkrankung ist. Die Entzündungswelle beginnt in den infizierten Zellen der oberen Atemwege. Wenn Sars-CoV-2 die Schleimhautzellen erreicht, lösen diese als Stressreaktion ihr Seneszenz-Programm aus. „Offenbar ist das zelluläre Stressprogramm der Seneszenz ein sehr wichtiger Treiber eines Entzündungssturms, der eine Vielzahl charakteristischer Merkmale der Covid-19-Lungenentzündung wie Gefäßschädigungen oder Mikrothrombosen maßgeblich verursacht“, erklärt Dr. Soyoung Lee, Erstautorin der Studie und Wissenschaftlerin am MDC.

Die seneszenten Schleimhautzellen produzieren daraufhin eine Fülle entzündungsfördernder Botenstoffe, die wiederum bestimmte Immunzellen, die Makrophagen, anlocken. Um die seneszenten Zellen zu beseitigen, wandern die Makrophagen in die Schleimhäute ein. Sie werden jedoch durch die Botenstoffe selbst in einen seneszenten Zustand versetzt und schütten ihrerseits große Mengen an Entzündungsbotenstoffen aus.

Die Immunzellen können dann in die Lunge gelangen und dort weitere Zellen in die Seneszenz treiben. Zum Beispiel die besonders empfindlichen Zellen, die die kleinen Blutgefäße der Lunge auskleiden. Die Blutgefäßzellen veranlasst das unter anderem, blutverklumpende Stoffe abzugeben. Dadurch entstehen Mikrothrombosen, die kleine Blutgefäße in der Lunge verstopfen. Der Sauerstoffaustausch in der Lunge wird dann wesentlich behindert.

Wirkstoffe konnten Entzündungen abschwächen

„Da lag es nahe zu prüfen, ob wir den Verlauf der Erkrankung abmildern können, wenn wir die durch das Virus seneszent gewordenen Zellen frühzeitig attackieren“, erklärt Lee. Im Tiermodell wurde daher der Effekt von vier Wirkstoffen, die gezielt seneszente Zellen angreifen, getestet: Navitoclax, Fisetin, Quercetin und Dasatinib. Zwei dieser Wirkstoffe sind pflanzliche, zwei werden für die Krebstherapie genutzt beziehungsweise getestet.

Alle vier Substanzen wurden, teilweise allein oder in Kombination, bei Hamstern und Mäusen eingesetzt. Wie das Team berichtet, waren sie in unterschiedlichem Maße in der Lage, die Entzündungsflut einzudämmen und die Lungenschädigung abzuschwächen. Das Forschungsteam konnte auch auf Daten von zwei kleineren klinischen Studien zurückgreifen, die bereits abgeschlossen sind. Die kombinierte Auswertung deute an, dass eines der Senolytika auch beim Menschen die Wahrscheinlichkeit eines schweren Covid-19-Verlaufs senken könne, so die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler.

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Nebenwirkungen müssen in weiteren Studien erforscht werden

„Diese Ergebnisse sind sehr ermutigend“, sagt Schmitt. Aber: „Wie alle Wirkstoffe können die Senolytika aber Nebenwirkungen haben. Bevor man sie für eine Behandlung von Covid-19 in Betracht ziehen könnte, sind deshalb noch viele Fragen zu klären: Welche Dosis ist wirksam? Wann und für wie lange müssten die Substanzen verabreicht werden? Welche Nebenwirkungen sind damit verbunden? Und könnten ältere Menschen mehr als jüngere von den Senolytika profitieren?“ Denn mit dem Älterwerden stünden zunehmend mehr Zellen kurz vor dem Eintritt in die Seneszenz, erklärt Schmitt. Dazu seien weitere klinische Studien nötig, die verschiedene Institutionen weltweit zum Teil schon aufgesetzt hätten.

Therapie auch für andere Infektionskrankheiten relevant

Diese klinischen Covid-19-Studien hätten bei den Forschenden großes Interesse geweckt, auch über die aktuelle Pandemie hinaus. „Unsere Studie hat gezeigt, dass verschiedene Zelltypen nicht nur nach einer Infektion mit Sars-CoV-2, sondern auch mit ganz anderen Viren Seneszenz auslösen“, erklärt Lee. „Wir hoffen deshalb, dass unsere Erkenntnisse auch für andere Infektionskrankheiten relevant sind, bei denen die Immunreaktion für den Krankheitsverlauf eine große Rolle spielt.“

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