Sars-Cov-2 und seine Mutationen: Wohin entwickelt sich das Coronavirus?

  • Eine Sars-Cov-2-Mutante löst die nächste ab.
  • Mittlerweile ist schon das halbe griechische Alphabet mit Coronavirus-Varianten belegt.
  • Dennoch wird die Evolution des Virus wohl nicht mehr lange neue gefährliche Varianten produzieren.
Frederik Jötten
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Gerade sorgt die Delta-Variante von Sars-Cov-2 für Infektions­wellen rund um den Globus – was kommt als Nächstes? Wird das griechische Alphabet ausreichen, um jede neue Version des Virus zu beschreiben? Zu Beginn der Pandemie hieß es immer wieder: Coronaviren mutieren weniger schnell als etwa Influenzaviren, deshalb seien weniger Varianten des Virus zu erwarten.

Doch es kam anders. Neben Delta verbreiten sich in verschiedenen Teilen der Welt Linien wie Lambda oder Kappa, über deren Potenzial bisher wenig bekannt ist. Warum entstehen trotz des stabilen Genoms so viele Varianten?

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Aufschlussreich ist der Vergleich mit Influenza. Ein Team von der Berliner Charité hat die Mutations­raten von Corona- und Influenzaviren verglichen. Influenzaviren des Stammes H3N2 sammelten in den vergangenen 40 Jahren pro Jahr durchschnittlich 25 Mutationen an, zwei altbekannte Erkältungs-Coronaviren in der gleichen Zeit jeweils nur sechs.

Das Grippevirus macht mehr Fehler bei der Vervielfältigung seines Erbguts, genauer gesagt das Enzym, das diesen Vorgang katalysiert. Das entsprechende Enzym der Corona-Viren dagegen hat eine Korrekturfunktion, die eine Vielzahl gemachter Fehler wieder ausbessert.

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Doch das ist nicht der einzige Faktor, der das Entstehen von Varianten beeinflusst. „Erst mal ist das Genom von Coronaviren etwa dreimal so groß wie bei Influenza – dadurch allein ergeben sich schon mehr Möglichkeiten für Mutationen“, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Uni Gießen. Entscheidend für die relativ hohe Mutationsrate zuletzt sei das schiere Ausmaß der Pandemie. „Da das Virus sich innerhalb der Pandemie unvorstellbar oft vervielfältigt und jede Replikation eine Quelle von Mutationen ist, steigt eben auch deren Zahl“, sagt Sébastien Calvignac-Spencer, Forscher am Robert Koch-Institut und Experte für Virenevolution.

Auch Jan Felix Drexler vom Institut für Virologie der Charité sieht das so: „Wo es viele Infektionen gibt, kann sich ein Virus auch schneller weiterentwickeln.“ Derzeit verändert sich Sars-Cov-2 mit einer Rate von zehn Mutationen pro Jahr und damit deutlich schneller. „Diese schnelle genetische Veränderung von Sars-Cov-2 spiegelt sich in dem Aufkommen vieler verschiedener Virusvarianten weltweit wider“, sagt Drexler, Leiter der Studie über die Mutationsraten bei Influenza und Coronaviren, in einer Presseerklärung.

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Allerdings könne das nicht unbegrenzt so weitergehen. „Auf Basis der Evolutionsraten der heimischen Erkältungs-Coronaviren gehen wir davon aus, dass sich auch Sars-Cov-2 langsamer verändern wird, sobald das Infektions­geschehen abebbt, sagt Drexler, „also nachdem ein Großteil der weltweiten Bevölkerung entweder durch die Erkrankung selbst oder durch eine Impfung einen Immunschutz aufgebaut hat.“

Im Moment baut sich allerdings gerade eine neue Welle auf. Die Variante Delta, die leichter übertragbar ist und wahrscheinlich auch zum Teil dem Immunsystem entgeht. Vielleicht verursacht sie sogar mehr schwere Krankheits­verläufe als bisherige Sars-Cov-2-Varianten. Werden weiterhin immer gefährlichere Varianten entstehen, wie es im Moment den Anschein hat?

Coronavirus hat seine Übertragbarkeit verbessert

Eine Annahme, die lange kolportiert wurde, war, dass sich das Virus so anpasst, dass es immer harmloser für den Menschen wird. „Das ist eine zu stark vereinfachte Sichtweise, die so allgemein nicht stimmt“, sagt Richard Neher, Professor am Biozentrum Basel, der die Evolution von Viren erforscht und modelliert. „Natürlich hilft es keinem Virus, wenn es seinen Wirt blitzschnell umbringt – aber andererseits nützt es einem Erreger, wenn er dem Immunsystem entkommt oder wenn er auf andere Art eine höhere Viruslast verursacht.“ Solche Veränderungen können die Übertragbarkeit verbessern – und genau das ist bei Sars-Cov-2 passiert, ohne dass das Virus harmloser geworden ist, zum Beispiel bei der Alpha- und bei der Delta-Variante.

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Dass das Virus quasi per Naturgesetz harmloser wird, ist also nicht zu erwarten. „Aber seine Möglichkeiten zu mutieren sind andererseits nicht unbegrenzt“, sagt Sébastien Calvignac-Spencer vom RKI. „Das Spike-Protein muss immer noch aussehen wie ein Spike-Protein – viele Positionen können nicht verändert werden, wenn es weiterhin seinen Rezeptor binden soll.“ Viele Mutationen habe das Virus mittlerweile eben schon getestet, auch das spreche dafür, dass Varianten in der Zukunft in weniger schneller Abfolge auftauchen werden.

Entscheidend für die Evolution des Virus – genauso wie dafür, wie krank es uns in Zukunft machen wird – ist die Wechselwirkung mit dem menschlichen Immunsystem. „Eine komplette Immun-Evasion durch Mutationen ist sehr unwahrscheinlich“, sagt Virologe Friedemann Weber. Dafür gibt es zwei Gründe. Erstens die Vielseitigkeit der Immunantwort. Der Körper bildet verschiedene sogenannte polyklonale Antikörper gegen einen Erreger. Das bedeutet, selbst wenn das Spike-Protein sich zum Beispiel so verändert, dass ein Antikörper nicht mehr daran binden kann, gibt es andere, die das noch können.

Eine aktuelle Studie der Rockefeller University in New York zeigte, dass es 20 Mutationen allein im Spike-Protein braucht, damit Seren von Sars-Cov-2-Genesenen oder mRNA-Geimpften unwirksam werden. „Das ist eine hohe Barriere“, kommentiert Leif Eric Sander, Professor für Infektions­immunologie und Impfstoff­forschung an der Berliner Charité. Außer den polyklonalen Antikörpern gibt es noch die Abwehr durch sogenannte zytotoxische T‑Zellen. Sie erkennen mit Viren infizierte Zellen und töten diese, um die Produktion von Viren zu stoppen. Dabei identifiziert eine zytotoxische T‑Zelle spezifisch Zellen, die von einem bestimmten Virus infiziert sind – und zwar anhand von Virusprotein­stückchen, die auf deren Zelloberfläche präsentiert werden. Das geschieht innerhalb sogenannter MHC-I-Komplexe. Die Teile eines Erreger­proteins, die dorthinein passen, definieren, was präsentiert wird – sogenannte T‑Zell-Epitope –, und das sind oftmals ganz andere Teile des Proteins als diejenigen, die von Antikörpern erkannt werden.

Den zytotoxischen Zellen zu entkommen fällt dem Virus schwer

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Sowohl Antikörpern als den zytotoxischen T‑Zellen zu entkommen erscheint deshalb für ein Virus sehr unwahrscheinlich. „Insbesondere wenn man bedenkt, dass Individuen genetisch bedingt jeweils unterschiedliche MHC-I-Komplexe haben“, sagt Richard Neher. „Das Virus müsste quasi alle T‑Zell-Epitope für alle Menschen verändern, um gänzlich resistent gegenüber zytotoxischen T‑Zellen zu werden.“

Die Gene der MHC-Komplexe, und damit die Bindestellen für Virusproteine, sind besonders vielfältig beim Menschen – sie sind quasi nur bei eineiigen Zwillinge identisch. Entsprechend könnte je nach Genetik auch die zytotoxische T‑Zell-Antwort unterschiedlich gut ausfallen. Es gibt zum Beispiel Hinweise, dass bei Nordeuropäerinnen und Nordeuropäern bestimmte ererbte MHC-Varianten mit erhöhter Anfälligkeit für schwere Covid-19-Verläufe verbunden sind, in Israel konnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler allerdings keinen solchen Zusammenhang nachweisen.

Auch dass die Infektions­wellen von Sars-Cov-2 durch die verschiedenen Varianten ausgelöst wurden und werden, macht es zukünftigen Versionen des Virus immer schwerer, sich effektiv zu verbreiten. „Die nächste Runde an Varianten muss nicht nur mehr einer Immunantwort ausweichen“, sagt Richard Neher. „Es gibt zum Beispiel eine größere Diversität an Antikörpern, sodass es nicht mehr so einfach ist, allen unterschiedlichen Immunantworten auf einmal zu entgehen.“

Virus wird sich wohl kontinuierlich weiter­entwickeln

Viele Fachleute gehen davon aus, dass sich Sars-Cov-2 in Zukunft ähnlich wie Influenza und andere Erkältungsviren verhalten wird. „Es ist nicht unwahrscheinlich, dass das Virus sich kontinuierlich weiterentwickelt und seine Oberflächen­proteine so verändert, dass es Menschen, die schon mal infiziert waren, noch mal anstecken kann“, sagt Richard Neher. „Es könnte dann saisonale Infektions­wellen mit Sars-Cov-2 im Herbst und Winter geben, die aber wohl relativ mild verlaufen werden, weil die Bevölkerung durch Impfungen und vorangegangene Infektionen eine Vorimmunität hätte.“

Bei Influenza gibt es allerdings neben der Veränderung durch stetige Mutation, der sogenannten „antigenic drift“, noch die sprunghafte Veränderung, den „antigenic shift“ – dabei werden Gene komplett ausgetauscht. Die Grundimmunität in der Bevölkerung gegen die entstandenen Viren verschlechtert sich dann schlagartig. Das geschieht bei Influenzaviren deshalb häufig, weil die Gene auf verschiedenen RNA-Segmenten liegen, die bei Doppel­infektionen mit zwei verschiedenen Viren miteinander ausgetauscht werden können. „Bei Corona-Viren haben wir alle Gene auf einem Strang, die Gefahr für einen Austausch ist deshalb wesentlich geringer“, sagt Virologe Friedemann Weber. „Aber prinzipiell können Coronaviren durchaus Stücke miteinander austauschen, das ist bekannt.“

Wissenschaftler entdeckten bei Fledermäusen bereits Sars-Cov-2-ähnliche Coronaviren, die ein anderes Spike-Protein haben, das sich aber dennoch an den menschlichen ACE2-Rezeptor binden kann, wenn auch nur schwach. Bei Infektion solcher Fledermäuse könnte Sars-Cov-2 theoretisch ein neues Spike-Protein erwerben, was zu einem „antigenic shift“ führen würde.

„Das ist ein höchst unwahrscheinliches Szenario“, sagt Sébastien Calvignac-Spencer vom RKI. „Dazu müsste eine wild lebende Fledermaus, die mit einem solchen Virus infiziert ist, sich zugleich mit Sars-Cov-2 anstecken, dann müsste in diesem Tier, was längst nicht immer geschieht, die Rekombination passieren – und von dort müsste dieses neue Virus dann wieder auf den Menschen übertragen werden.“

Doppel­infektionen mit verschiedenen Varianten vermeiden

Doch Calvignac-Spencer sieht stattdessen eine andere Gefahr. „Wenn wir zulassen, das sich das Virus – wie jetzt – weitgehend unkontrolliert unter den Menschen vermehrt, dann steigt die Wahrscheinlichkeit für Doppel­infektionen mit verschiedenen Varianten“, sagt der Biologe. „Das wiederum erhöht die Gefahr, dass zwei genetisch unterschiedliche Sars-Cov-2 ihre Gene austauschen – das können wir nicht wollen.“ Denn dabei könne eben eine neue, gefährlichere Variante entstehen.

Bislang allerdings gibt es zwar keinen Nachweis, dass Rekombination eine Rolle bei der Bildung der Varianten spielt. „Sie wird zu fitteren Varianten führen – das Virus kann evolutionäre Schritte machen, die ohne Rekombination nicht möglich wären“, sagt Richard Neher. „Um diese Ereignisse möglichst unwahrscheinlich zu machen, müssen wir sehr hohe Inzidenzen vermeiden.“ Denn damit steigt die Wahrscheinlichkeit für Doppel­infektionen und damit für genetischen Austausch von zwei Varianten innerhalb einer Person.

„Der wichtigste Grund“, so Neher, „die Infektions­zahlen möglichst gering zu halten, ist aber, die Gesundheits­systeme nicht zu überlasten und jedem Menschen eine Möglichkeit zur Impfung gegen Covid-19 zu geben – auch im Süden des Planeten.“

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