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Bonner Forscher setzen auf Nanobodys gegen Covid-19: „Wirken auch gegen britische Virusvariante“

  • Antikörpertherapien kommen schon seit längerer Zeit gegen Krankheiten zum Einsatz.
  • Die Bonner Forscher Florian Schmidt und Paul-Albert König vertrauen stattdessen auf Nanobodys.
  • Im RND-Interview erklärt Schmidt, wie diese Antikörperfragmente auch vor Covid-19 schützen könnten.
Laura Beigel
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Bonn. Für 400 Millionen Euro hat Deutschland ein neues Corona-Medikament gekauft, das auf monoklonalen Antikörpern basiert. Diese könnten Risikopatienten in der Frühphase von Covid-19 vor einem schweren Krankheitsverlauf schützen und wie eine passive Impfung wirken. Allerdings ist dieses Medikament in Europa noch nicht zugelassen und die Produktion von Antikörpern mit hohen Kosten verbunden.

Florian Schmidt vom Institut für Angeborene Immunität am Universitätsklinikum Bonn verfolgt deshalb einen anderen Therapieansatz. Er will Nanobodys einsetzen, um Corona-Erkrankungen zu verhindern. Der Forscher arbeitet dabei mit Paul-Albert König zusammen, der an der Universität die Core Facility Nanobodies leitet. Im RND-Interview erklärt Schmidt, wie genau Nanobodys gegen Sars-CoV-2 wirken.

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Herr Schmidt, Nanobodys – das klingt im ersten Moment nach einem Begriff aus der Computertechnologie. Tatsächlich haben Nanobodys ihren Ursprung aber in der Molekularbiologie.

Genau. Nanobodys sind Antikörperfragmente. Im Vergleich zu den normalen Antikörpern sind sie einfacher aufgebaut, zehnmal kleiner und haben nur eine Antigenbindungsstelle. Die geringere Größe macht es möglich, sogar mehrere Nanobodys miteinander zu kombinieren. Das heißt, man kann legoartig Moleküle zusammenbauen, die aus mehreren Nanobody-Modulen bestehen.

Paul-Albert König (links) und Florian Schmidt vom Universitätsklinikum Bonn entwickeln Nanobodys gegen Covid-19. © Quelle: Privat

Wie werden diese Nanobodys generiert?

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Zuerst einmal kommen Nanobodys allein in der Natur so nicht vor. Es gibt aber sogenannte Schwere-Ketten-Antikörper in Kameliden. Dazu gehören Kamele, Lamas, Dromedare und Alpakas. Von diesen Schwere-Ketten-Antikörpern isolieren wir den Teil, der mit dem Zielmolekül – in diesem Fall das Spike-Protein – interagiert. Dieser Teil wird als Nanobody bezeichnet.

Nanobodys werden aus Schwere-Ketten-Antikörpern in Kameliden isoliert. Legoartig können dann Moleküle zusammengebaut werden, die aus mehreren Nanobody-Modulen bestehen. © Quelle: Eigene Darstellung
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Um unsere Nanobodys zu gewinnen, haben wir ein Lama und ein Alpaka mit dem Spike-Protein von Sars-CoV-2 immunisiert. Im Körper der Tiere werden dann wie beim Menschen Antikörper gegen das Virus produziert – und zwar sowohl die komplexen, normalen Antikörper, als auch eine einfachere Variante, die als Basis für die Nanobodys dient. Wir haben nach einigen Wochen den Tieren Blut abgenommen und aus den darin befindlichen B-Zellen genetische Informationen für zehn Millionen verschiedene Nanobodys gewonnen. Mithilfe von biotechnologischen Methoden haben wir dann systematisch getestet, welche von ihnen das Spike-Protein von Sars-CoV-2 binden.

Das heißt, Nanobodys sollen letztlich an das Spike-Protein binden, um so zu verhindern, dass das Coronavirus in die menschlichen Zellen eintritt.

Man könnte sich vorstellen, dass ein gleicher Nanobody das Coronavirus bindet, es zerstört und an anderer Stelle das Gleiche noch einmal machen kann.

Florian Schmidt vom Institut für Angeborene Immunität der Universität Bonn

Auch. Wir haben herausgefunden, dass eine bestimmte Kombination der Nanobodys noch ein bisschen mehr macht. Diese verhindert nicht nur die Bindung, sondern kann auch das virale Fusionsprotein zerstören. Also man könnte sich sogar vorstellen, dass ein gleicher Nanobody das Coronavirus bindet, es zerstört und an anderer Stelle das Gleiche noch einmal machen kann.

In ihrer Studie beschreiben Sie, dass bei einer Kopplung von Nanobodys die neutralisierende Wirkung 100-fach stärker ist im Vergleich zu einzelnen Nanobodys. Was bedeutet das?

Also in der Praxis bedeutet das, dass man hundertmal weniger nehmen kann, um den gleichen Effekt zu erzielen. Es ist aber eigentlich immer zu erwarten, wenn man verschiedene, bindende Reagenzien aneinanderkoppelt, dass diese besser an das Virus binden und es effektiver hemmen. Das war also nicht besonders überraschend.

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Gab es denn etwas, was Sie überrascht hat?

Was uns wirklich überrascht hat, war, dass die Kombination aus zwei verschiedenen Nanobodys, die zwei verschiedene Oberflächenstrukturen des Spike-Proteins angreifen, dem Virus keine Chance gegeben hat, Escape-Mutanten zu bilden. Das konnten wir in unseren Labor-Evolutionsexperimenten beobachten. Dadurch, dass die Nanobodys an zwei verschiedenen Oberflächenstrukturen gleichzeitig angreifen, ist die Chance mit nur einer einzelnen Mutation zu entkommen, dramatisch gering. Wir haben auch künstliche Mutanten erzeugt, und die können immer noch von diesem kombinierten Molekül gehemmt werden. Aber dass mehrere Mutationen, die nötig wären, um dem zu entkommen, gleichzeitig auftreten, haben wir zum Beispiel im Labor nicht beobachten können. Es ist natürlich nicht unmöglich, aber wir können sagen, dass die Chance, dass es Escape-Mutanten gegen diese Nanobodys im Zuge einer Behandlung gibt, wirklich sehr gering ist.

Wie sieht es denn mit den aktuell kursierenden Coronavirus-Varianten aus? Zum Beispiel B.1.1.7 aus Großbritannien, die sich durch 14 ausgetauschte Aminosäuren und drei komplett weggefallene Proteine vom Wildtyp von Sars-CoV-2 unterscheidet. Schützen Nanobodys auch vor dieser Variante?

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Die Nanobodys, die wir jetzt generiert haben, wirken vermutlich gegen die britische Coronavirus-Variante. Wir haben unsere Nanobodys strukturell sehr gut untersucht. Also wir können sagen, dass die Veränderungen bei der britischen Virusvariante nicht beeinflussen, dass die Nanobodys an das Spike-Protein binden. Zumindest lässt sich das anhand der bisherigen Publikationen zu B.1.1.7 vorhersagen. Aber wir werden das auf jeden Fall noch mal testen.

Das Coronavirus verändert sich ja weiterhin. Gehen wir mal vom Worst-Case-Szenario aus und es entstehen Virusvarianten, die viele Mutationen im Spike-Protein aufweisen. Müssten dann nicht neue Nanobodys entwickelt werden?

Wir sind mit den Molekülen, die wir haben, gut aufgestellt für die Mutationen, die bisher entstanden sind. Die Mutationen sind zudem nicht besonders schnell, also das Virus verändert sich nicht allzu schnell. Mit den Nanobodys zielen wir auf zwei Oberflächenstrukturen des Spike-Proteins ab, von der eine – soweit wir das wissen – keinem besonders hohem evolutionären Druck unterliegt, sich zu verändern. Wenn jetzt tatsächlich Mutationen entstehen würden, die sich einer Therapie mit Nanobodys entziehen, dann müsste man ein neues Molekül entwickeln. Wir stellen aber auch regelmäßig neue Nanobodies her.

Ist mit der Produktion von Nanobodys nicht auch ein hoher Kostenaufwand verbunden?

Die Produktion von Nanobodys ist sogar kostengünstiger als zum Beispiel die der monoklonalen Antikörper, weil wir Nanobodys in Hefen und Bakterien produzieren können.

Wie das?

Wir können den einzelligen Mikroorganismen die genetische Information geben, um diese Moleküle herzustellen. Antikörper hingegen brauchen bestimmte Modifikationen, die man eigentlich nur in Säugetierzellen findet. Das bedeutet, die Antikörper muss man in Säugetierzellen produzieren, was das Ganze teurer macht.

Sie haben zwei Präparate entwickelt: DIOS-202 und DIOS-203, die auf Nanobodys basieren und einer passiven Immunisierung gleichkommen. Erste klinische Studien sollen in diesem Jahr beginnen. Was erwarten Sie von diesen Studien?

Bei diesen Tests geht es darum: Sind die Präparate für einen gesunden Probanden gut verträglich? Da erwarten wir eigentlich keine Probleme, weil diese Molekülklasse schon zuvor getestet wurde. Und dann wäre da noch die Frage: Wie wirksam sind DIOS-202 und DIOS-203? Das ist das Entscheidende. Wir hoffen natürlich, dass sie genauso wirken, wie wir uns das vorstellen, und insbesondere im frühen Therapiestadium eingesetzt werden können. Und dann auch vielleicht den Patienten helfen, die mit den aktuell zugelassenen Impfstoffen nicht immunisiert werden können. Wir brauchen beide Ansätze: den Impfstoff und komplementäre Therapien. Denn wir haben gar nicht die technischen Möglichkeiten, passive Immunisierungstherapien für die ganze Welt herzustellen.

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