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Neue Studie in der Krebsforschung

„Viel hilft viel“: TIL-Immuntherapie als Option gegen Krebs

Die vermehrten T-Zellen sollen in der Blutbahn nicht nur etwaige Metastasen im Körper aufspüren und eliminieren, sondern auch womöglich noch zirkulierende einzelne Tumorzellen.

Die vermehrten T-Zellen sollen in der Blutbahn nicht nur etwaige Metastasen im Körper aufspüren und eliminieren, sondern auch womöglich noch zirkulierende einzelne Tumorzellen.

Jedes Jahr werden auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) neue Erkenntnisse aus der Krebsforschung präsentiert. Doch was John Haanen vom Niederländischen Krebsinstitut im September bei dem fünftägigen Kongress in Paris vortrug, ließ auch manche erfahrene Experten aufhorchen.

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Der Mediziner aus Amsterdam stellte eine Studie zu einem Verfahren vor, das zwar nicht mehr neu ist, aber zu dem es bisher nur kleine Untersuchungen gab. Und er präsentierte durchaus vielversprechende Daten zu Patientinnen und Patienten mit Schwarzem Hautkrebs, bei denen zuvor die Standard-Immuntherapie versagt hatte. Das Resultat erstaune ihn und stimme ihn hoffnungsvoll, sagt Stefan Eichmüller vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, der nicht an der Untersuchung beteiligt war.

Immuntherapie als viertel Behandlungssäule

Worum geht es? In den vergangenen Jahren hat sich in der Krebsmedizin eine vierte Behandlungssäule etabliert. Neben Operation, Chemotherapie und Bestrahlung hat sich die Immuntherapie binnen weniger Jahre zu einem essenziellen Bestandteil des onkologischen Behandlungsspektrums entwickelt. Doch die Immuntherapie ist weniger einheitlich, als der Name suggerieren mag. Sie umfasst unterschiedlichste Verfahren, die alle eines gemeinsam haben: Sie sollen das Immunsystem dazu bringen, einen Tumor anzugreifen. Bewirken sollen sie das auf sehr unterschiedliche Weise.

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  • Am gängigsten ist derzeit die Checkpoint-Blockade. Sie zielt - über verschiedene Wege - darauf ab, molekulare Bremsen zu lösen, die das Immunsystem davon abhalten, Tumorzellen zu attackieren.
  • In Studien geprüft werden schon seit Jahren mRNA-Impfungen: Sie sollen dafür sorgen, dass der Körper Tumorproteine produziert, und das Immunsystem so zum Angriff auf diese Strukturen „programmiert“.
  • Bereits Standard gegen bestimmte Leukämien und Lymphome ist die Car-T-Zell-Therapie: Dabei werden T-Zellen des Immunsystems im Labor gentechnisch speziell verändert, bevor die Patientinnen und Patienten sie dann per Infusion zurückbekommen.

Der von Haanen in Paris vorgestellte Ansatz wurde schon vor fast 25 Jahren in den USA beschrieben. Im Jahr 1998 stellt der Krebsforscher Steven Aaron Rosenberg vom National Cancer Institute im „Journal of Immunotherapy“ ein Verfahren vor, das er TIL nennt - Tumor-infiltrierende Lymphozyten.

Milliardenfache Infusion von isolierten Zellen

Das Prinzip klingt simpel: Aus entnommenem Tumorgewebe isolieren Mediziner T-Zellen des Immunsystems. „Diese T-Zellen sind eigentlich dazu da, den Tumor abzustoßen, tun das aber aus irgendeinem Grund nicht", erläutert Eichmüller. Die isolierten Zellen werden dann im Labor vermehrt. Danach werden sie dem Patientinnen und Patienten per Infusion in die Blutbahn geleitet - und zwar milliardenfach.

Im Gegensatz zur CAR-T-Zell-Therapie bleiben die T-Zellen hier jedoch unverändert - sie werden lediglich immens vermehrt. „Die Idee dahinter ist, dass darunter T-Zellen sind, die sich spezifisch gegen den Tumor richten", erläutert Eichmüller. „Das läuft ein bisschen nach dem Motto: Viel hilft viel."

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Diese T-Zellen sollen in der Blutbahn nicht nur etwaige Metastasen im Körper aufspüren und eliminieren, sondern auch womöglich noch zirkulierende einzelne Tumorzellen.

Fast die Hälfte der Patienten sprach auf die Therapie an

Dass das Verfahren grundsätzlich helfen kann, haben in den vergangenen Jahren etliche kleinere Studien demonstriert - und zwar bei verschiedenen Tumorvarianten, etwa an Lunge, Eierstock oder Gebärmutterhals. In diesen kleineren Phase-1-Studien ging es auch stets darum, die Sicherheit des Verfahrens zu prüfen.

Auf dem Kongress in Paris stellte Haanen nun die mit Abstand größte Untersuchung zu dem Verfahren vor. In der Phase-3-Studie behandelten Ärztinnen und Ärzte in den Niederlanden und Dänemark insgesamt 168 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom - also Schwarzem Hautkrebs. In diesem Stadium hat die Erkrankung eine äußerst schlechte Prognose. Bei fast 90 Prozent der Teilnehmenden hatte zuvor eine Immuntherapie - die Checkpoint-Therapie mit sogenannten PD1-Hemmern - nicht angeschlagen.

Eine per Los ermittelte Hälfte der Patientinnen und Patienten wurde mit dem Antikörper Ipilimumab behandelt - eine weitere gängige Checkpoint-Therapie. Die anderen 84 Teilnehmenden erhielten die TIL-Behandlung.

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Auf diese Therapie sprach fast die Hälfte der Patientinnen und Patienten an (49 Prozent), bei dem Antikörper war es lediglich etwa jeder Fünfte (21 Prozent). Zudem schritt der Krebs erst wesentlich später fort als nach Gabe des Antikörpers, und auch die Überlebensrate lag deutlich höher. Bei jedem fünften Teilnehmenden seien alle Krebshinweise - zumindest vorerst - verschwunden, betont Haanen.

„Das ist besser gelaufen, als ich erwartet hätte“, sagt Eichmüller und verweist darauf, dass bei diesen Teilnehmenden zuvor PD-1-Hemmer versagt hatten. „Die Vergleichstherapie wirkte nicht schlecht, aber TIL schnitt wesentlich besser ab. Die meisten Mediziner sind positiv überrascht.“

Mögliche Alternative, wenn andere Therapien versagen

„TIL ist eine außergewöhnliche Therapie", sagt auch der Tumorimmunologe George Coukos von der Universitätsklinik Lausanne. „Diese Resultate zeigen klar, dass es in großem Maßstab wirksam und machbar ist." Eingesetzt werden könne das Verfahren gegen ein breites Spektrum von Tumoren, darunter Lunge, Gebärmutterhals sowie Kopf und Hals.

Dass TIL gegen Lungenkrebs bei Patientinnen und Patienten helfen kann, bei denen andere Immuntherapien erfolglos geblieben waren, berichtete schon vor einem Jahr ein Forschungsteam um Stanley Riddell vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle in „Nature Medicine". In dieser Studie schlug die Therapie bei 7 der 14 Patientinnen und Patienten an, bei zwei davon verschwand der Krebs für mindestens 1,5 Jahre. Das sollte zu weiteren Studien ermutigen, betonten die Forscher damals in einem eigenen Kommentar in „Nature Medicine".

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Möglicherweise sei das TIL-Verfahren gerade für jene Patientinnen und Patienten geeignet, bei denen andere Immuntherapien versagt haben. „Wir glauben, dass die Resistenz gegen die Anti-PD-1-Therapie vor allem auf die Mikroumgebung des Tumors zurückgeht", sagt Haanen. „Wenn wir also diese Zellen aus ihrer natürlichen Umgebung nehmen, sie im Labor reaktivieren, sie in sehr großer Menge vermehren und den Patientinnen und Patienten wiedergeben, können wir einige der Escape-Mechanismen überwinden."

In seiner Studie hatten allerdings sämtliche TIL-Patientinnen und Patienten schwere Nebenwirkungen, in der mit dem Antikörper behandelten Vergleichsgruppe waren es lediglich 57 Prozent. Die hohe Rate führt Haanen aber weniger auf die verabreichten T-Zellen zurück als vielmehr auf die beiden Begleittherapien von TIL: Zum einen soll vor der Rückgabe der vermehrten T-Zellen eine milde Chemotherapie Platz schaffen für die Neuankömmlinge.

Vor allem aber resultieren die Nebenwirkungen aus der Gabe von Interleukin-2 (IL-2). Diese Substanz soll das Immunsystem zusätzlich aktivieren, geht gerade in hoher Dosierung mit heftigen Nebenwirkungen einher. Diese lassen gewöhnlich schnell nach, sobald der Wirkstoff reduziert oder abgesetzt wird. „Die Nebenwirkungen nimmt man für einen Erfolg der TIL-Therapie in Kauf", erläutert Eichmüller. Haanen sagt: „Die Nebenwirkungen sind gut kontrollierbar, und die meisten sind verschwunden, wenn die Patientinnen und Patienten nach der TIL-Therapie das Krankenhaus verlassen."

Studie wird von Forschenden selbst betrieben

Eine ausführliche Veröffentlichung der Studie in einem Fachjournal steht bislang aus. Zu dem Vortrag in Paris publizierte die Zeitschrift „Annals of Oncology" bisher lediglich einen Abstract mit den groben Daten zu Vorgehen und Resultaten. Darauf angesprochen antwortet Haanen, er hoffe, das komplette Paper möglichst bald in einem führenden Fachjournal veröffentlichen zu können.

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Bemerkenswert an der Untersuchung ist noch ein weiterer Aspekt: Die für eine Zulassung gedachte Phase-3-Studie wird ausschließlich von Forschenden betrieben, nicht wie sonst üblich von der Pharmaindustrie. Man wolle selbst bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA eine Zulassung erhalten und so unabhängig sein von kommerziellen Erwägungen, betont Haanen.

Eichmüller findet dieses Vorgehen „sehr ungewöhnlich", allerdings gebe es dafür eine Erklärung: Das Verfahren sei nicht mehr neu, „es ist schwierig, damit Geld zu verdienen", sagt er. „Die großen Firmen sind nicht darauf angesprungen."

Erstattung durch Krankenkassen denkbar

Einfach sei das Isolieren und Vermehren der T-Zellen gleichwohl nicht - erforderlich seien etwa Reinräume, und die Vermehrung der Zellen dauert mehrere Wochen.

Falls das Verfahren in der Zukunft zugelassen werden sollte, hätte das den Vorteil, dass man es Patientinnen und Patienten auch außerhalb von Studien anbieten könne, sagt Eichmüller. Möglicherweise würden die Krankenkassen dann sogar die Kosten erstatten.

„Der medizinische Bedarf ist jedenfalls hoch", betont der Immunologe. „TIL ist eine neue Option in der Armee all der anderen Krebstherapien, die es inzwischen gibt."

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RND/dpa

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