Herr Kreye, Sie sind Koordinator des gemeinsamen Forschungsprojektes des DZNE und der Charité, in dessen Rahmen Sie hochwirksame Antikörper gegen Sars-CoV-2 identifiziert haben. Wieso sind diese speziellen Proteine so wichtig?

Menschen, die Kontakt zu einem neuen Erreger haben, entwickeln in aller Regel eine Immunität und maßgeblich dadurch einen Schutz vor einer erneuten Ansteckung. Spezielle Immunzellen des Körpers bilden dazu Antikörper, die helfen, den Erreger zu eliminieren. Solche erregerspezifischen Antikörper werden auch nach einer Infektion mit Sars-CoV-2 gebildet und können dann im Blut der betroffenen Patientinnen und Patienten nachgewiesen werden. Ein Teil der Sars-CoV-2 Antikörper kann die Vervielfältigung des Virus verhindern.

Solche sogenannten neutralisierenden Antikörper konnten wir kürzlich aus Covid-19 Patienten isolieren und in Untersuchungen an infizierten Hamstern die hohe Wirksamkeit eines ausgewählten Antikörpers belegen. Als nächsten Schritt möchten wir nun die günstigen Effekte dieser Antikörper nutzen und verfolgen eine darauf basierende Entwicklung einer passiven Impfung gegen Sars-CoV-2.

Dr. Jakob Kreye ist Projektkoordinator an der Klinik für Neurologie an der Charité Berlin.

© Quelle: Privat

Worin unterscheidet sich dieser Weg von anderen Strategien zum Aufbau einer Immunität?

Würde sich das Virus ungebremst auf der Welt verbreiten, würde sich in der Bevölkerung nach und nach eine Immunität im natürlichen Verlauf aufbauen. Das Ziel zahlreicher aktueller wissenschaftlicher Bemühungen ist es darüber hinaus, eine Immunität auch künstlich durch eine sogenannte Immunisierung herbeiführen zu können, um so eine Vielzahl von Infektionen und deren Komplikationen verhindern zu können. Dabei kann man grundlegend zwei Prinzipien unterscheiden, die aktive und die passive Immunisierung beziehungsweise Impfung.

Am meisten wird aktuell über die Entwicklung einer aktiven Impfung diskutiert, wie wir sie beispielsweise von der Masernimpfung kennen. Bei einem solchen Ansatz wird das Immunsystem durch die Impfstoffgabe dazu stimuliert, eigenständig – also aktiv – Antikörper zum Aufbau einer Immunität zu bilden. In Bezug auf Sars-CoV-2 befinden sich inzwischen eine Reihe vielversprechender Impfstoffe in der klinischen Testung.

Mit den von uns identifizierten Antikörpern verfolgen wir das andere Prinzip der künstlichen Immunisierung. Sie sollen genutzt werden, um eine passive Impfung zu entwickeln. Dabei erzeugt der Mensch die Antikörper nicht selbst, sondern sie werden künstlich hergestellt und per Infusion übertragen.

Passive Impfung wirkt direkt nach Injektion

Welche Vor- und Nachteile hat dieser Ansatz?

Passiv verabreichte Antikörper werden im Körper nach einer Zeit wieder abgebaut und nicht wie bei einer aktiven Impfung permanent nachgebildet. Gewissermaßen hat es das Immunsystem nicht gelernt, sie eigenständig zu produzieren. Deshalb ist der Schutz einer passiven Impfung nicht so beständig und hält nur bis zu drei Monate an.

Der Vorteil ist aber, dass zum Zeitpunkt der Impfung der maximale Spiegel an Antikörpern im Organismus vorliegt und somit die Wirkung quasi direkt vorhanden ist. Zum Vergleich: Bei einer aktiven Impfung kann prinzipiell ein langfristig wirksamer Schutz erzielt werden. Dieser ist jedoch erst ein bis zwei Wochen nach Injektion gegeben, kann in einer Akutsituation also auf diese Weise nicht unmittelbar herbeigeführt werden.

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Wo könnte so ein passiver Impfstoff dann in der Praxis eingesetzt werden?

Natürlich ist es nicht realistisch, mehrere Milliarden Menschen auf der Erde regelmäßig mit einer Antikörperinfusion zu versorgen. Mögliche Anwendungen einer passiven Impfung sind begründet durch die schnelle direkte Wirkweise dieser Immunisierungsstrategie. Auf diese Weise eignet sie sich als Ergänzung zur aktiven Impfung – um einen mittelfristigen Schutz gegenüber einer potenziellen Infektion zu gewährleisten.

Beispielsweise könnte Risikopatientinnen und Patienten in bestimmten Situationen ein rascher temporärer Schutz übertragen werden. Etwa, wenn eine Person Kontakt mit einem akut infizierten und infektiösen Covid-19-Patienten hatte. Die verabreichten künstlichen Antikörper könnten zu einem frühen Zeitpunkt nach potentieller Infektion zu einer Abschwächung des Krankheitsverlaufs führen oder den Krankheitsausbruch komplett verhindern. Dieses Prinzip ist die sogenannte Post-Expositions-Prophylaxe. Auf diese Weise könnten nicht nur individuelle Krankheitsfälle verhindert, sondern vielmehr auch Ansteckungsketten gezielt gebremst werden.

Antikörper als Schlüssel zur Coronavirus- Bekämpfung

Könnten künstlich verabreichte Antikörper auch im späteren Krankheitsverlauf Komplikationen aufhalten?

Bei inzwischen über 33 Millionen registrierten Fällen sehen wir ein großes Spektrum an Symptomen. Primär handelt es sich bei Covid-19 um eine Atemwegsinfektion, bei einem gewissen Teil der Patienten zeigen sich darüber hinaus auch Funktionsstörungen in anderen Organen wie Niere, Herz, Gehirn. Zahlreiche aktuelle Studienergebnisse legen nahe, dass ein Teil dieser Beobachtungen nicht ausschließlich durch eine direkte Virusschädigung selbst verursacht wird, sondern beispielsweise auch überschießende oder fehlgeleitete Entzündungsreaktionen eine Rollen spielen, die im Rahmen der Covid-19-Erkrankung ausgelöst werden können.

Solche möglichen Komplikationen haben wir in unseren Tierexperimenten nicht direkt untersucht. Vielmehr war es das Ziel unserer Studie, den Effekt auf die primäre Atemwegserkrankung zu untersuchen. Da wir hier zeigen konnten, dass durch die Antikörpergaben der Krankheitsverlauf abgeschwächt beziehungsweise der Krankheitsausbruch sogar verhindert werden kann. Deshalb kann man vermuten, dass eine Antikörpergabe auch das Auftreten möglicher Komplikationen verhindern könnte.

Bestimmte künstlich hergestellte Antikörper können Lungenschäden durch Sars-CoV-2 abwenden.

© Quelle: Charité Berlin

Eine Behandlung mit Antikörpern findet bereits in Kliniken statt, schwerer erkrankte Covid-19-Patienten bekommen eine Plasmaspende bereits Genesener, um den Krankheitsverlauf zu mildern. Wieso braucht es da noch zusätzlich künstlich hergestellte?

In der Tat wurde die Anwendung von sogenanntem Rekonvaleszenten-Plasma von genesenen Covid-19 Patienten bereits geprüft. Die ersten Studien haben aber keine allzu vielversprechenden Ergebnisse gezeigt, deshalb ist diese Strategie inzwischen wieder mehr in den Hintergrund gerückt. Man muss dabei folgendes beachten: Im menschlichen Plasma befinden sich rund 10 Milliarden unterschiedlicher Antikörper.

Folglich wird bei einer solchen Plasmaspende eine Vielzahl unterschiedlicher Antikörper übertragen, der Anteil der günstigen neutralisierenden Antikörper kann dabei entsprechend variieren und ist insgesamt vergleichsweise gering. Zudem hat das Verfahren auch einen hohen logistischen Aufwand. Plasma ist nur begrenzt verfügbar, die Blutgruppen mit dem Empfänger müssen zueinander passen, die Blutentnahme ist für den Spendenden belastend.

Der von uns verfolgte Ansatz einer passiven Immunisierung unterscheidet sich von den Rekonvaleszenten-Plasmaspenden dadurch, dass wir nicht abzielen, das gesamte Antikörpergemisch zu übertragen, sondern gezielt nur auf einen hochwirksamen Bestandteil fokussieren. Dieser Bestandteil, nämlich ein einzelner neutralisierender Antikörper, wird dabei in gleichbleibender Qualität in theoretisch unbegrenzter Menge künstlich hergestellt. Dieses standardisierte Produkt könnte dann ohne vorherige Spendersuche und unabhängig von der Blutgruppe des Empfängers flexibel eingesetzt werden.

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Welche Eigenschaften brauchen Antikörper, um als hochwirksam zu gelten?

In den letzten Monaten haben wir über 600 Antikörper aus Blutproben von Covid-19-Patientinnen und Patienten isoliert. Um die wirksamsten Kandidaten zu selektieren, haben wir auf verschiedene Parameter geschaut: Welche Antikörper binden an Sars-CoV-2? Welche Antikörper neutralisieren das Virus, also können dessen Vervielfältigung verhindern? Welche wirken dabei am effektivsten? Einen dieser effektiv neutralisierenden Antikörper haben wir dann unter Laborbedingungen an mit Sars-CoV-2 infizierte Versuchstiere, in diesem Fall Hamster, verabreicht.

Erfolgte die Antikörpergabe, also die passive Immunisierung, nach der Infektion, zeigten die Hamster allenfalls deutlich abgemilderte Krankheitsverläufe und wir beobachteten weniger entzündliche Veränderungen in der Lunge dieser Tiere. Erfolgte die passive Immunisierung vor der Infektion, also präventiv, erkrankten diese Tiere nicht. Diese tierexperimentellen Ergebnisse veranlassten uns dazu, diese Antikörper als hochwirksam einzustufen.

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Wie weit fortgeschritten ist die Entwicklung eines passiven Impfstoffs?

Natürlich möchten wir diese erfreulichen Ergebnisse hinsichtlich einer passiven Impfstoffentwicklung weiterverfolgen. Dafür haben wir neben dem in den Tierexperimenten untersuchten Antikörper zwei weitere Kandidaten ausgewählt, die sich durch ähnlich gute neutralisierende Eigenschaften kennzeichnen.

Für die Produktion im industriellen Maßstab arbeiten wir mit dem Unternehmen Miltenyi Biotec zusammen. Dadurch können wir gewährleisten, dass die Antikörper effektiv in großen Mengen und zu gleichbleibender zertifizierter Qualität zur Verfügung gestellt werden. Die Voraussetzungen für eine solche Produktion wurden jetzt geschaffen.

Wann könnte der Impfstoff großflächig verteilt werden?

Bis dahin sind noch einige Schritte nötig. Es ist zu diesem Zeitpunkt daher nicht möglich, ein konkretes Datum zu nennen. Ende 2020 rechnen wir damit, erste Antikörperchargen aus industrieller Produktion zur Verfügung zu haben. Danach müssen wir die Wirksamkeit in Zulassungsexperimenten prüfen und mögliche unerwünschte Nebenwirkungen ausschließen. Damit können wir dann die Durchführung einer klinischen Prüfung am Menschen beim Paul-Ehrlich-Institut beantragen. Die Planungen hierzu haben wir bereits begonnen.

Blicken Sie hoffnungsvoll ins Jahr 2021?

Wir haben sehr vielversprechende Ergebnisse in den Tierexperimenten gesehen. Viele Schritte sind bis hin zu einer möglichen Anwendung am Menschen notwendig, die wir weiter strukturiert angehen werden. Welche Erkenntnisse wir dabei gewinnen werden, kann man natürlich nicht vorhersagen. Der bisherige Verlauf gibt mir aber große Hoffnung und Motivation, das Ziel einer passiven Impfstoffentwicklung unter Hochdruck weiter zu verfolgen.