Wie die Präparate von Biontech/Pfizer und Moderna ist die Vakzine von Curevac ein RNA-Impfstoff. Doch er unterscheidet sich von den bisher erhältlichen. RNA besteht – zumindest im Schulbuch – aus den Bausteinen Guanosin, Cytidin, Adenosin und Uridin – und genau daraus setzt sich der Curevac-Impfstoff zusammen. In der Natur dagegen treten um die 100 Modifikationen jener RNA-Bausteine auf. Die häufigste ist der Austausch von Uridin durch das geringfügig modifizierte Pseudouridin.

„Eine natürliche RNA von Säugetieren enthält meist wenige Pseudouridin- und viele Uridinmoleküle“, erklärt Steve Pascolo, Immunologe am Unispital Zürich und Pionier der RNA-Vakzin-Forschung. Genau dieses Pseudouridin benutzen Moderna und Biontech/Pfizer in ihrem Impfstoff ausschließlich statt Uridin. Was wie ein unbedeutendes Detail klingen mag, ist immunologisch bemerkenswert.

Der Körper erkennt fremde RNA

Um das zu erklären, muss man Folgendes verstehen: Die Funktionsweise einer verimpften RNA beruht zwar wesentlich darauf, dass diese in ein Protein übersetzt wird, was wiederum eine Antikörperantwort hervorruft. Allerdings löst vorher bereits die RNA alleine eine unspezifische Immunreaktion aus – ein Abwehrmechanismus des Körpers, denn freie RNA kommt vor allem bei Virusinfektionen vor.

Fremde RNA wird von Rezeptoren des Körpers, etwa von sogenannten Toll-like Rezeptoren (TLR), erkannt, weil sie Muster hat, die bei körpereigener RNA nicht vorkommen. RNA von Pathogenen bildet etwa dreidimensionale Strukturen aus, die im Körper nicht auftauchen, es treten Abfolgen von Erbsubstanz-Bausteinen auf, die es in Säugetieren nicht gibt oder es fehlt etwa die Kappe (cap), die den Anfang von unserer mRNA markiert. Sowohl innerhalb von als auch auf den Zellen gibt es solche Rezeptoren – und wenn sie Alarm schlagen, wird die angeborene Immunantwort angeworfen. Das bedeutet, die betroffenen Zellen schütten Botenstoffe, vor allem sogenannte Typ-I-Interferone aus, die eine Virusvermehrung unterdrücken.

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Starke Anregung des Immunsystems hat Vor- und Nachteile

Grundsätzlich hat das einen negativen und einen positiven Effekt für die Wirkung von RNA-Impfstoffen. Der positive: Es entsteht eine lokale Entzündung an der Einstichstelle, durch die Immunzellen angelockt werden – so auch die B-Zellen, die Antikörper produzieren können. „Sie nehmen Viren auf und in ihrem Inneren binden verschiedene TLR die fremde RNA – und dies führt dann über eine Signalkaskade zu einer besseren Aktivierung der B-Zelle“, sagt Ralf Küppers, Professor für Immunologie an der Universität Duisburg-Essen. Dies ist der Adjuvanseffekt der RNA-Impfung – andere Totimpfstoffe benötigen dafür einen Wirkverstärker.

Doch es gibt auch Nachteile durch die starke Anregung des Immunsystems: Erstens eine starke kurzfristige Impfreaktion, etwa Schmerzen an der Einstichstelle, Fieber und Krankheitsgefühl. Und auch auf molekularer Ebene sind einige Konsequenzen auf den ersten Blick negativ für die Wirkung der RNA-Impfung: Durch Typ-1-Interferone werden viele Gene angeschaltet, die eine Übersetzung einer mRNA in ein Protein verhindern und ihren Abbau beschleunigen – im Fall einer Virusinfektion einer Zelle wird so dessen Vermehrung unterdrückt. Für die mRNA-Impfung bedeutet das auch: die Bildung des Spikeproteins könnte gedrosselt, die Impfwirkung verschlechtert werden.

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Eigentlich sollte modifizierte mRNA die Immunabwehr kaum noch stimulieren

Doch letztlich imitiert die mRNA-Impfung auch hier eine natürliche Situation, es liegt viel fremde RNA vor, genau wie wenn ein Virus sich in den Zellen schnell vermehrt. Im Fall der Infektion muss die adaptive Immunantwort, sprich die Antikörperproduktion, anspringen, damit der Erreger wirkungsvoll bekämpft werden kann. „Das Immunsystem ist schlau“, sagt Steve Pascolo. „Es hat Zellen entwickelt, die nicht empfindlich auf Typ-I-Interferone reagieren, sodass sie auch im Falle einer Infektion weiterhin Proteine produzieren und das adaptive Immunsystem stimulieren.“

Seit 2005 ist allerdings bekannt, dass injizierte mRNA, die Pseudouridin enthält, die Immunabwehr kaum noch stimuliert. Für den Körper erscheint es sinnvoll, dass mRNA, die durch Pseudouridin so aussieht wie die eigene, keine Immunreaktion auslöst. Dass dies allerdings ausgerechnet einem Impfstoff zugutekommen soll, wirkt unlogisch – schließlich soll ein Impfstoff genau das Gegenteil bewirken, eine möglichst starke Immunantwort.

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Warum funktioniert der mRNA-Impfstoff von Moderna und Biontech trotzdem?

Tatsächlich benutzte das Unternehmen Moderna modifizierte mRNA, also solche mit Pseudouridin, zunächst nicht, um Impfstoffe zu entwickeln, sondern wollte etwa den Bauplan für körpereigene Proteine in menschliche Zellen einschleusen. Eine Immunreaktion gegen die mRNA wäre für diese Anwendung nicht von Vorteil gewesen. Erst mit den Jahren änderte sich das Programm von Moderna hin zu Impfstoffen. „Alle mRNA-Impfstoffe von Curevac sind nicht modifiziert und alle Anti-Krebs-mRNA-Impfstoffe von Biontech basieren auf nicht modifizierter RNA“, sagt Steve Pascolo, einst Mitbegründer und wissenschaftlicher Leiter bei Curevac.

Für die Entwicklung ihrer Sars-CoV-2-Impfstoffe griffen Moderna und Biontech jedoch auf modifizierte mRNA zurück. Dass das trotzdem so gut funktioniert, erklärt sich Pascolo so: „Bei dem Impfstoff, der Pseudouridin-mRNA enthält, kommt die Entzündung von der Lipidverpackung und wahrscheinlich auch von der Schädigung im Muskel, die durch die Injektion entsteht.“

Curevac setzt auf unmodifizierte mRNA

Curevac dagegen hatte eigentlich keine schlechten Gründe, auf unmodifizierte mRNA zu setzen. „Seit den 1990ern wissen wir, dass nicht modifizierte mRNA als Impfstoff funktioniert“, sagt Pascolo. Damals arbeiteten Pascolo und Kollegen mit Zellen und Mäusen. Aber schon lange gibt es auch Studien, die die Wirksamkeit beim Menschen belegen: So zeigt sogar eine Gruppe von Forschern um Biontech Chef Ugur Sahin 2016 im Fachmagazin „Nature“, dass unmodifizierte RNA bei Menschen eine robuste Immunantwort gegen ein Zielprotein auslöst.

Könnte die unterschiedliche Technologie nun jedoch dazu geführt haben, dass der Curevac-Impfstoff eine schlechtere Wirksamkeit hat als die bereits zugelassen Präparate von Biontech und Moderna?

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© Quelle: dpa

Es liegt womöglich an der Dosis

Noch vor der Pflichtmitteilung am Mittwoch schätzte Pascolo vor einigen Wochen eher die Dosierung der Curevac-Impfung kritisch ein. „Bei Curevac hat man die Dosis etwas zu niedrig angesetzt“, so Pascolo. Vielleicht schätzten die Curevac-Wissenschaftler die Impfreaktion durch unmodifizierte RNA als zu stark ein. Curevac beantwortete eine diesbezügliche Anfrage nicht.

Der Mengenunterschied der verwendeten RNA ist tatsächlich eklatant. Eine Dosis Curevac-Impfstoff enthält nur 12 Mikrogramm, der von Moderna mit 100 Mikrogramm fast das Zehnfache, Biontech/Pfizer verwenden immerhin 30 Mikrogramm. Die Immunreaktion auf die Impfstoffe unterscheidet sich denn auch deutlich: Während nach Impfung mit Moderna und Biontech/Pfizer durchschnittlich je nach Alter etwa zwei- bis fünfmal so viele Antikörper gebildet wurden, wie nach einer Sars-Cov-2-Infektion, entsprechen die Antikörperantworten nach Injektion des Curevac-Impfstoffs etwa denen nach einer natürlichen Infektion.

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„Vielleicht war man als Pionier der Technologie zu selbstsicher und hat deshalb so wenig RNA pro Dosis eingesetzt“, vermutete Pascolo, der heute keine Verbindung zu Curevac hat, stattdessen auf akademischer Ebene gelegentlich mit Biontech kooperiert. „Und wenn man wenig einsetzt, kann man schneller produzieren.“ Curevac nennt auf seiner Internetpräsenz dies als Vorteil seiner Technologie.

Hat Curevac die bessere Verpackung?

Curevac entwickelt allerdings auch bereits einen Impfstoff der zweiten Generation, ganz abschreiben muss man die Entwicklungsarbeit deshalb nicht. Denn in einer Hinsicht ist Curevac schon weiter als die Konkurrenten: Der Impfstoffkandidat ist das erste RNA-Präparat, das im Kühlschrank gelagert werden kann – drei Monate bei 5 °C. Die Anfälligkeit der anderen RNA-Impfstoffe bei Temperaturen über dem Gefrierpunkt ist wohl eher auf die Verpackung der RNA, die sogenannten Liposomen, zurückzuführen. Diese Bläschen bestehen aus Fetten und je nachdem, welche dabei verwendet werden, sind sie unterschiedlich stabil. „Curevac hat da wohl eine bessere Rezeptur gefunden als die Konkurrenten“, sagte Pascolo.